К концу 1550 г. Ивана IV - человека властного - стала тяготить опека Алексея Адашева и нравоучения Сильвестра. К тому же участники Избранной рады оказались во враждебных отношениях с Захарьиными-Юрьевыми (Романовыми) — родственниками царицы Анастасии.

Весной 1553 г. Иван IV тяжело заболел. Тяжело переносивший заболевание государь пожелал, чтобы все придворные принесли клятву малолетнему сыну Ивана и Анастасии — царевичу Дмитрию. Однако, участники Избранной рады медлили. Члены Избранной рады царём хотели видеть не царевича Дмитрия (главной силой в государстве при этом становились родственники царицы - бояре Романовы), а двоюродного брата Ивана IV - Владимира Старицкого. Тем не менее, все присягнули царевичу Дмитрию.

Государь смог поправиться, но случившегося не забыл.

Вскоре младенец Дмитрий случайно погиб (упал в воду и захлебнулся).

К концу 1550-х гг. выявились принципиальные разногласия между Иваном IV и Алексеем Адашевым. Лливонский конфликт затягивался, и Адашев настаивать на его прекращении и переговорах. Государь же хотел завоевать Ливонию во что бы то ни стало.

Разногласия между соратниками ускорила внезапная кончина царицы Анастасии Романовны. Летом 1560 г. она внезапно тяжело заболела и скончалась, оставив малолетних царевичей Ивана и Фёдора.

Алексей Адашев был арестован и умер в заточении от болезни. Сильвестра сослали в Соловецкий монастырь. Новыми приближёнными царя стали Алексей Басманов, Афанасий Вяземский, Михаил Черкасский.

Тем временем Ливонская война продолжилась. Последним крупным успехом русских войск стало взятие в 1563 г. Полоцка. Но уже в 1564 г. литовцы победили русское войско в битве на реке Улле. Погибло до 1 тыс. воинов, включая воеводу. Противнику достался русский обоз с тяжёлыми орудиями.

Несколько влиятельных бояр бежали в Литву. У царя возникло ощущение, что бояре его предают и сговорились с врагом, а брат Владимир Старицкий готовит переворот. В 1564 г., предчувствуя опасность, бежал в Литву и князь Андрей Курбский.

В декабре 1564 г. случилось неожиданное.

Как обычно зимой царь вместе с семьёй отправился в подмосковное Коломенское на богомолье. Необычными были сборы к выезду. В обоз царь приказал взять казну и иконы. Сопровождали царя 2 тыс. дворян, которым велено было взять с собой семьи. В Москву Иван Грозный возвращаться отказался.

Он остановился в селе Александровская слобода. В Москву государь отправил две грамоты: одну — Боярской думе, другую народу.

В боярской грамоте царь обвинял бояр за измену в служении и на поле боя, а русское духовенство за то, что не одобряло казней предателей. В грамоте же к простым людям сообщал, что «гневу на них и опалы нет». Но, не желая терпеть измену, он, государь = решил оставить престол.

Народ московский не мог даже помыслить о существовании русского государства без царя. Народ вышел на улицы, требуя, чтобы бояре и духовенство отправились к царю и упросили его вернуться. В Москве прошли погромы боярских дворов.

Боярам и духовенству пришлось отправиться в Александрову слободу в надежде уговорить Ивана IV вернуться на престол. Прибыв в село чиновники струдом узнали государя: "глаза его запали, взгляд сделался беспокойным и бегающим, волосы, борода поредели и поседели".

Государь согласился вернуться на престол, однако поставил два условия:
- Боярская дума предоставит ему право карать преступников и изменников государства;
- для поиска и расправы с изменниками будет создано специальное - опричное войско, подчиняющееся лично государю.

Период отечественной истории с 1565 по 1572 г. назвают опричниной.

Приказом царя все земли России были разделены на две части — опричнину и земщину. Земщиной управляла Боярская дума, а опричниной - сам царь, определивший своей резиденцией Александрову слободу..

В опричнину вошли дворцовые владения, а также:
- северные районы страны с богатыми городами, откуда шли в казну большие налоговые поступления;
- некоторые земли центра (Суздаль);
- пограничные с Литвой уезды (Можайск, Вязьма, Козельск, Белёв, Малый Ярославец, Медынь);
- строгановские владения на Каме, отдельные улицы Москвы.

Остальные земли были отнесены к земщине.

Иван Грозный в Александровской слободе жил в окружении преданных опричников.
- Поступая на службу, опричники обязывались доносить обо всём, что они услышат дурного о царе.
- Они не должны были иметь никакого дружеского общения с земскими людьми.
- Все опричники носили чёрные рясы, под которыми скрывались вышитые золотом кафтаны.
- Днем опричники вели многочасовые молебны и пиры.
- Ночами же творился беспредел.

Опричники сделались угрозой для всего населения. Они разъезжали по стране, повсюду творя насилие. Уже в феврале 1565 г. казнили пятерых бояр-«изменников», одному из них было 15 лет. Были казнены участники Земского собора 1566 г., осмелившиеся подать челобитную об отмене опричнины.

В сентябре 1569 г. Иван вызвал к себе Владимира Старицкого. Он был обвинён в намерении отравить царя. Старицкий, его жена и старшая дочь были казнены. Общее число казнённых только по приказу царя достигает 3—4 тыс. человек. Около 15 тыс. человек пало жертвами опричников.

В конце 1569 г. царь получил донос на "измену" новгородцев. Сообщалось, что они якобы хотели «предаться» Литве. Опричное полуторотысячное войско двинулось на Новгород. По пути кровавым погромам подверглись Клин, Тверь и Торжок. В январе 1570 г. новгородцы встречали царя с иконами и подарками. В ходе торжественного пира по приказу царя начался погром: 40 дней в городе длились расправы. Официально было замучено 1490 человек. Однако историки считают, что погибших было во много раз больше.

Судьбу Новгорода должен был разделить Псков. Город, согласно легенде, случайно спас псковский юродивый Николка Салос.

По возвращении в Москву Иван Грозный продолжил розыск по новгородскому делу. 25 июля 1570 г. было казнено в один день более 130 человек — бояр, воевод, дьяков. Сам царь лично участвовал в казнях. После пыток погибли глава Посольского приказа Иван Висковатый, многие земские бояре. Все обвинялись в измене.

В 1571 г. на русские земли напал крымский хан Девлет-Гирей. Хан подошёл к Москве и сжёг столицу. Погибли несколько тысяч людей. Десятки тысяч татары увели в полон.

Летом 1572 г. Девлет-Гирей снова пошел на Москву. Навстречу ему вышло объединённое войско опричнины и земщины под командованием земского воеводы князя Михаила Воротынского. Сражение развернулось в 60 км от Москвы, у деревни Молоди.

Большую роль в сражении сыграл талантливый полководец князь Дмитрий Хворостинин. Его конница атаковала армию Девлет-Гирея, заставив её отступить. В решающий момент Воротынский нанёс удар в тыл войску хана и разгромил его.

Считается, что победа при Молодях предотвратила уничтожение русского государства и по своему значению сопоставима с победой на Куликовом поле.

После крымских набегов царь осознал, насколько опасно разделение страны.

Осенью 1572 г. Иван IV отменил опричнину. Запрещено было употреблять само это слово. Произошло некоторое ослабление репрессий. Опричнина длилась 8 лет, но её последствия оказались губительными.

Наряду с Ливонской войной, неурожаями, чумой опричнина довела страну до крайнего разорения. Сёла центра и северо-запада - обезлюдели. Доходы дворян-помещиков падали. В 1581 г. были введены так называемые "заповедные леата" - запрет крестьянам переходить от одного помещика к другому. С этого ограничения началось закрепощение крестьян.